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　私たちの研究室では、全生物必須であり、主要なミネラルでもある「硫黄」について研究を行っています。特に微生物・植物特有の硫黄同化によって合成された有機性硫黄化合物（システイン、グルタチオン、メチオニン、エルゴチオネイン（以下ERGと略す）など）の生理機能・生合成（代謝）について理解を深め、それら化合物の物質生産へと繋げる研究を行っています。さらに、ERGと構造が類似し、硫黄が同族元素セレンで置換されたセレノネインにも興味を持っています（右上図）。

　ヒトの病気の9割はその発症や病状進行過程で、体内での過酸化脂質生成が関与してると言われています。ERGやセレノネインは、この過酸化脂質生成の原因であるヒドロキシラジカルを直接消去できる唯一の抗酸化性物質として、私たちは期待を寄せています。

　最近、「認知症」について「1日5 mgのERG摂取で予防効果がある」として機能性表示食品の申請があり、それを消費者庁が受理しました（2021年1月、㈱エルエスコーポレーション）。ヒトのERG摂取は主にキノコによるものと考えられ、5mgのERG摂取量ぐらいであれば、普段の食事から無理なく取れる量です。

　食べ物（料理）・口腔内（唾液、歯垢など）・腸内・尿・便など

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に含まれるERG含有量を定量することで、食品・セルフメディケーション分野に活かせる診断方法やサプリメントの開発も目指しています。

※株式会社ユーグレナとのセルフメディケーション推進特別研究事業

　株式会社ユーグレナと国立大学法人筑波大学は、 2018年7月1日より、共同研究として『セルフメディ ケーション推進特別研究事業』を開始しています。本事業の開始にあたり生命環境系 生命環境科学研究科 生物機能科学専攻 高谷直樹教 授（微生物サステイナビリティ研究センター長兼務） がご尽力くださり、できた講座であることを最初に申 し上げ、お礼を述べさせていただきます。ありがとう ございます。

◇◇◇過去の訪問者など◇◇◇

ホーム: 研究

◇◇学生募集◇◇

​

大学院生を積極的に募集しています　一緒に研究参加（酸化）してみませんか、歓迎（還元）します！！

研究室に加わる方法は下記の通りです

１）他大学の学生の場合：生命環境科学研究科の博士前期課程あるいは博士後期課程に入学してください

　　研究科HPは http://www.life.tsukuba.ac.jp/

２）博士を取得したい企業研究者の場合：社会人向け早期終了プログラムがあります

 　　早期プログラムの詳細は https://www.souki.tsukuba.ac.jp/

研究内容

科学の神秘を解き明かそう

地球上の生命活動の本質は“酸化還元反応”であるともいえます。生体の多くの酸化還元反応は「硫黄」化合物種を介して行われ、硫黄がその特性として幅広い酸化度（−2～+6）をとる性質に起因しています。全生物種で必須な元素である「硫黄」の役割に焦点を当てて研究を行っています。生物の必須元素であり、ミネラル類の中でも豊富に存在する硫黄に焦点を当てた研究は少ないです。
有機性硫黄化合物はヒトを含む動物が合成できないため、食事を通して摂取しています。従って、私たちは、硫黄に関しては微生物・植物に完全に依存していることになります。

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【主なテーマ】

​

■進化と硫黄代謝の理解

　　・ポリスルフィドの生理的役割　　

　　・なぜ進化の過程で硫黄同化は消失したのか？

　　・開始コドンがメチオニンなのは何故？

これまでに大腸菌における含硫化合物自身（システイン, シスチン, 亜硫酸イオン, 硫化水素イオン）の生理機能を見出しています。まだ途中ですが、それらの全容解明に挑戦しています（図１; Morigasaki et al., J. Gen. Appl. Microbiol., 2020;Tnaka et al., J. Gen. Appl. Microbiol., 2019; Ohtsu et al., PLoS One., 2015; Ohtsu et al., J Biol Chem., 2010）。

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■エルゴチオネイン・セレノネインの発酵生産

​　　・硫酸塩をチオ硫酸塩に変換する酵素の探索

　　・ERG生産量の増大とERGの酸化型との関係

　　・セレノネイン発酵生産

無機性硫黄化合物から有機性硫黄化合物の合成能が高い微生物を用いて発酵法による食糧（サプリメント）として「栄養素＋機能性」を提供することは、高齢化社会に突入している日本において大きな社会貢献となります（図２; Kamide et al., J. Agric. Food Chem., 2020 Tanaka et al., Sci. Rep., 2019; Osawa et al., J. Agric. Food Chem., 2018; 北海道大学大利徹教授、佐藤康治助教との共同成果）。

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■セルフメディケーションへの新たな挑戦

　　・新規な含硫化合物の探索

さらに当研究室では、LC-MSMSを用いて世界でも最先端の硫黄代謝物の網羅的な一斉定量解析をサルファーインデックスと名付け確立しています（図３; 特許第6426329号 2018; Matsuda et al., Transl. Psychiatry, 2020; Yamada et al., Sci Rep., 2019; Nakajima et al., Plant Cell Physiol., 2019; Kawano et al., AMB Express, 2019）。また、エルゴチオネインは、ユニークな抗酸化能を有した含硫黄性物質であり、ヒトの健康の増進効果が期待されています。しかし、現状、非常に高価であるゆえに、その商品開発や普及は遅れています。その最大の理由は他のアミノ酸に比べて含硫化合物は、硫黄代謝経路の理解が不足しており、発酵生産による製造が非常に困難であることが少なくとも原因の一つであると考えています。最近、腸内フローラ診断にも有効であることが判明し、受託依頼が多くなっています。

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​研究のはじめの一歩は気付き​から

​硫黄の生理的役割（基礎）

​子供のころの瞳で不思議だなあと思うことに熱中してみませんか。その謎を一緒に解こう。それが「硫黄研究」の前に『研究の魅力』だと私は信じています。まず先入観は捨てよう！疑問はプレート1枚からでも始まる。

良い土壌とは何か（基礎）

土壌微生物が生産した硫黄化合物を植物も根から吸収する。生物種間を超えて濃縮される不思議な硫黄化合物たちの争奪戦や、その質（硫黄化合物種の違い）について考えてみよう。

微生物による物質生産（応用）

大腸菌を使って、含硫アミノ酸の発酵生産菌の育種を遺伝子・代謝工学的手法を用いて改変し、試験管培養で評価しています。成功した菌株に関して培養条件・スケールアップを行い、当研究室では、最大３Lジャー培養装置で評価しています。私たちの成果が2020年のNutrition Research Reviewsに紹介されています。下記ボタンをクリックして、4 ページの Table 2 を見てください。

​

このレビューによると、　

私たちがERGの発酵生産量で世界ナンバー１です（1.3 g/L）。

​私たちの成果の情報発信としては、特許出願、学会発表、論文、プレス発表などの媒体を使って、実学を常に意識して進めています（企業へ橋渡し研究）。

​そしてその成果を社会実装まで

微生物による物質生産（工業スケール）

大学での基礎的な地道な「硫黄研究」に裏打ちされた研究成果（特許出願、学会発表、論文など）をもとに企業と連携し、有用なものを社会に還元していく点が、我々の研究室の強みであると思います。そんなパートナー企業が有難いことに多数いてくれます。

ユーグレナも色んな含硫アミノ酸を作っているようですよ。

​

写真提供：株式会社ユーグレナ

ホーム: ニュース

*****（2021年）*****

​研究業績
（直近５年間）

【著書・総説・解説】

  1. 大津厳生*:「エルゴチオネイン生産能の高い 藻類の探索」アグリバイオ, 5, 13-17.

*****（2019年）*****

​​【原著論文】​

  1. Naohiko Nakamura, Etsuro Hatano, Kohta Iguchi, Motohiko Sato, Hiroaki Kawaguchi, Iwao Ohtsu, Takaki Sakurai, Nobuhiro Aizawa, Hiroko Iijima, Shuhei Nishiguchi, Takuya Tomono, Yukihiro Okuda, Seidai Wada, Satoru Seo, Kojiro Taura, Shinji Uemoto, Masaya Ikegawa*: Elevated levels of circulating ITIH4 are associated with hepatocellular carcinoma with nonalcoholic fatty liver disease: from pig model to human study. BMC cancer, 19(1):621. doi: 10.1186/s12885-019-5825-8.

  2. Yusuke Kawano, Maeka Shiroyama, Koji Kanazawa, Yasushi A Suzuki, Iwao Ohtsu*: Development of high-throughput quantitative analytical method for L-cysteine-containing dipeptides by LC-MS/MS toward its fermentative production. AMB Express, 9(1):91. doi: 10.1186/s13568-019-0817-2.

  3. Taokatsugu Nakajima, Yusuke Kawano, Iwao Ohtsu, Akiko Maruyama-Nakashita, Alaa Allahham, Muneo Sato, Yuji Sawada, Masami Yokota Hirai, Tadashi Yokoyama, Naoko Ohkama-Ohtsu*: Effects of Thiosulfate as a Sulfur Source on Plant Growth, Metabolites Accumulation and Gene Expression in Arabidopsis and Rice. Plant Cell Physiol., 60, 1683-1701

  4. Naoyuki Tanaka, Yusuke Kawano, Yasuharu Satoh, Tohru Dairi, Iwao Ohtsu*: Gram-scale fermentative production of ergothioneine driven by overproduction of cysteine in Escherichia coli. Sci. Rep., 9, 1895

  5. Naoyuki Tanaka, Tomohiro Hatano, Soshi Saito, Yukari Wakabayashi, Tetsuya Abe, Yusuke Kawano, Iwao Ohtsu*: Generation of hydrogen sulfide from sulfur assimilation in Escherichia coli. J. Gen. Appl. Microbiol., 65, 234-239

  6. Koji Yamada, Tomoaki Nitta, Kohei Atsuji, Maeka Shiroyama, Komaki Inoue, Chieko Higuchi, Nobuko Nitta, Satoshi Oshiro, Keiichi Mochida, Osamu Iwata, Iwao Ohtsu、Kengo Suzuki*: Characterization of sulfur-compound metabolism underlying wax-ester fermentation in Euglena gracilis. Sci. Rep., 9, 853  日本農芸化学会2019年トピックス賞受賞

  7. ​Shun Takusagawa, Yasuharu Satoh, Iwao Ohtsu, Tohru Dairi*: Ergothioneine  production with Aspergillus oryzae. Biosci. Biotechnol. Biochem., 83, 181-184

【著書・総説・解説】

  1. 大津厳生*:「新規な硫黄分析技術を活用した大腸菌による含硫アミノ酸発酵生産」食品加工技術, 39, 1-6, 5月

  2. 佐藤康治,大津厳生,大利徹:「抗酸化物質エルゴチオネインの発酵生産」科学と工業,94,40-45,2月

*****（2018年）*****

*****（2018年）*****

​​【原著論文】

  1. Yusuke Kawano, Kengo Suzuki, Iwao Ohtsu*: Current understanding of sulfur assimilation metabolism to biosynthesize L-cysteine and recent progress of its fermentative overproduction in microorganisms. Appl. Microbiol. Biotechnol., 102, 8203-8211

  2. Ryo Osawa, Tomoyuki Kamide, Yasuharu Satoh, Yusuke Kawano, Iwao Ohtsu, Tohru Dairi*: Heterologous and high production of ergothioneine in Escherichia coli. J. Agric. Food Chem., 66, 1191-1196 日本農芸化学会2018年トピックス賞受賞

​

【著書・総説・解説】

  1. 河野祐介, 山田康嗣, 鈴木健吾, 大津厳生*:「微生物が有する硫黄代謝の魅力と展望」ケミカルエンジニヤリング, 63, 66-72, 11月

  2. 佐藤康治, 河野祐介, 大津厳生, 大利徹*:「抗酸化物質エルゴチオネインの発酵生産」バイオサイエンスとインダストリー, 76, 402-403, 9月

  3. 大津厳生*, 河野祐介, 佐藤康治, 大利徹:「抗酸化能を有するエルゴチオネインのシステイン生産大腸菌による発酵生産」FRAGRANCE JOURNAL, 46, 65-70, 8月

​

【特許】

  1. 大津厳生, 大城聡：「揮発性低分子硫黄化合物の定量方法、硫黄化合物含有物質の評価方法」第6426329号

  2. 大津厳生, 河野祐介, 他：「Lーシステインの製造方法」特許第6400587号/WO2015/033849

  3. 大津厳生, 河野祐介, 他： 「酵母の培養方法」  特許第6393898号

  4. 大津厳生：「植物体、食品、培養物、肥料及び製造方法」PCT/JP2018/005273/特開2018-130091(P2018-130091A)

  5.  大津厳生, 河野祐介, 田中尚志, 大利徹, 佐藤康治：「エルゴチオネイン合成微生物、及びエルゴチオネインの製造方法」 特願2018-038057

*****（2017年）*****

【原著論文】​

  1. Yusuke Kawano, Fumito Onishi, Maeka Shiroyama, Masashi Miura, Naoyuki Tanaka, Satoshi Oshiro, Gen Nonaka, Tsuyoshi Nakanishi, Iwao Ohtsu*: Improved fermentative L-cysteine overproduction by enhancing a newly identified thiosulfate assimilation pathway in Escherichia coli. Appl. Microbiol. Biotechnol., 101, 6879-6889

【著書・総説・解説】

  1. Hiroshi Takagi*, Iwao Ohtsu: L-Cysteine metabolism and fermentation in microorganisms, Adv. Biochem. Eng. Biotechnol., 59, 129-151

【特許】

  1.  大津厳生, 河野祐介, 他：「Lーシステインの製造法」特開2017-143756(P2017-143756A)

  2. 大津厳生：「サルファーインデックス」商標第5965744号

*****（2020年）*****

​​【原著論文】

  1. Tomoyuki Kamide, Shun Takusagawa, Naoyuki Tanaka, Yasushi Ogasawara, Yusuke Kawano, Iwao Ohtsu, Yasuharu Satoh, Tohru Dairi: High production of ergothioneine in Escherichia coli using the sulfoxide synthase from Methylobacterium strains. J. Agric. Food Chem., 68, 6390-6394.

  2. Yoshiki Matsuda, Nobuyuki Ozawa, Takiko Shinozaki, Ken-ichi Wakabayashi, Kosuke Suzuki, Yusuke Kawano, Iwao Ohtsu, Yoshitaka Tatebayashi: Ergothioneine, a metabolite of the gut bacterium Lactobacillus reuteri, protects against stress-induced sleep disturbances. Transl Psychiatry, 10, 1-11.

  3. ​Susumu Morigasaki, Akinori Umeyama, Yusuke Kawano, Yasushi Aizawa, Iwao Ohtsu*: Defect of RNA pyrophosphohydrolase RppH enhances fermentative production of L-cysteine in Escherichia coli. J. Gen. Appl. Microbiol., 66, 307-314.

【著書・総説・解説】

  1. 大津厳生*:「ヒトの健康に必須なエルゴチオネインの発酵生産法の確立と 評価系Sulfer indexの開発」JATAFFジャーナル, 8, 30-35.

  2. 大津厳生*:「 ヒトマイクロバイオーム Vol. 2 解析技術の進展とデータ駆動型・ターゲット機能型研究最前線.　第2章第３節　硫黄でマイクロバイオームを知る：腸内・口腔内フローラに役立つツール, 79-84.

​​【原著論文】

  1. Ryo Kurosawa, Ryota Sugimoto, Hiroe Imai, Kohei Atsuji, Koji Yamada, Yusuke Kawano, Iwao Ohtsu*, Kengo Suzuki: Impact of spaceflight and artificial gravity on sulfur metabolism in mouse liver: sulfur metabolomic and transcriptomic analysis. Sci Rep., 11(1):21786. doi: 10.1038/s41598-021-01129-1.　　　**プレスリリース：https://www.tsukuba.ac.jp/journal/medicine-health/20211129140000.html（筑波大学HP）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　                       　 https://www.euglena.jp/news/c/info/（株式会社ユーグレナHP）                                                                                        https://humans-in-space.jaxa.jp/kibouser/pickout/73095.html（JAXA  HP）

  2. Yusuke Kawano, Kengo Suzuki, Iwao Ohtsu*: Development of quantitative analytical method for volatile thiol compound with LC-ESI-MS as nonvolatile derivative by integrating a thiol-specific derivatization.  Biosci. Biotechnol. Biochem., 85, 1932-1936

ホーム: 研究員

スタッフ・メンバー一覧

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​大津厳生

Iwao Ohtsu

​准教授

博士（工学）

ohtsu.iwao.fm(at)u.tsukuba.ac.jp

※(at)を@にかえてください。

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森ヶ崎進​

Susumu Morigasaki

​ヘッドクオーター研究員（HQ）

博士（理学）

morigasaki.susumu.fp(at)u.tsukuba.ac.jp

※(at)を@にかえてください。

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河野祐介

Yusuke Kawano

助教

博士（学術）

kawano.yusuke.fp(at)u.tsukuba.ac.jp

※(at)を@にかえてください。

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​鈴木園枝
​Sonoe Suzuki
秘書＆技術補佐員

suzuki.sonoe.gf(at)un.tsukuba.ac.jp

※(at)を@にかえてください。

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今井裕恵​　
Hiroe Imai
研究員
   博士（理学）

imai.hiroe.gn(at)u.tsukuba.ac.jp

※(at)を@にかえてください。

産学連携研究者

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​鈴木健吾

Kengo Suzuki

株式会社ユーグレナ　研究開発担当　執行役員

理化学研究所　微細藻類生産制御技術研究チーム　チームリーダー

博士（農学） ／ 博士（医学）

suzuki(at)euglena.jp

※(at)を@にかえてください。

佐藤厚子​
​Atsuko Satho
技術補佐員

sato.atsuko.fw(at)un.tsukuba.ac.jp

※(at)を@にかえてください。

卒業生

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石口竜誠​

​Ryuusei Ichiguchi

2022年3月修了

​博士後期課程「早期修了プログラム」

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土屋貴嗣

Takatsugu ​Tsuchiya 

サンセラバイオ株式会社

研究開発部門 

生命農学博士取得（2022年3月）

​博士後期課程「早期修了プログラム」

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​冨貴澤伸哉​

​Shinya Fukizawa

サントリーグローバルイノベーション株式会社

研究部

生命農学博士取得（2022年3月）

​研究室へのアクセス

​◇つくば駅から研究室までのアクセス◇

  1. タクシーに乗る。「筑波大学中央」までと伝える。

  2. バスに乗る。

      6番バス乗り場（「つくばセンター」）から来たバスに乗る（右図）。

「筑波大学中央」で降車してください。

 　※１、２いずれの方法で来ようとも、「筑波大学中央」に着いたらまず下記、電話番号へ連絡してください。

　（大津宛にメールを入れてくれても可）

 　初回だけ迎えに行きます。

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ホーム: お問い合わせ

〒305-0006 茨城県つくば市天王台１丁目１−１　生物・農林学系A棟201-2（オフィス）

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　共同研究棟A棟108-1、A311-1（実験室）

TEL:　029-853-5829

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